是一種新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物。其首要開發(fā)目標(biāo)為，用于治療對標(biāo)準(zhǔn)療法沒有響應(yīng)或不能耐受之胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞。能選擇性地靶向某些蛋白的受體，后者被認(rèn)為在腫瘤生長過程中起著一種分子開關(guān)樣的作用。它的上述適應(yīng)證已在美國獲得了FDA授予的“快通道”審批地位。

【通用名稱】甲苯磺酸索拉非尼片

【商品名稱】多吉美

【英文名稱】Sorafenib tosylate Tablets

【漢語拼音】Jia Ben Huang Suan Suo La Fei Ni Pian

成份：

化學(xué)名稱：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：637.0

所屬類別：

化藥及生物制品>>治療腫瘤的藥物>>抗腫瘤藥物>>小分子靶向治療藥物

概況

甲苯磺酸索拉非尼是一種新型多靶點抗腫瘤藥物，由德國拜耳制藥公司研制成功，可同時作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

在臨床前動物試驗中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國和歐洲進(jìn)行的治療晚期腎癌的III期隨機(jī)臨床研究中，903例接受過一次系統(tǒng)治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機(jī)分為兩組，一組接受甲苯磺酸索拉非尼(簡稱Sorafenib)，另一組接受安慰劑治療。中期分析時已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。

Sorafenib組的無進(jìn)展生存期較安慰劑組延長一倍(5.8vs2.8個月,風(fēng)險比為0.51)，且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長，風(fēng)險比為0.72，但這一差異尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗最終分析時才能對生存期作最后的比較。

Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。

2005年12月，經(jīng)美國食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。

2007年10月，歐洲藥品評價局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼(多吉美)用于治療肝細(xì)胞癌。

2007年11月，美國食品藥品局批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌。

2009年8月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)德國拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名稱：多吉美）正式進(jìn)入中國肝癌治療市場，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。

索拉非尼是多種激酶抑制劑

體外試驗顯示它可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和腫瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β為絡(luò)氨酸激酶，這些激酶作用于腫瘤細(xì)胞信號通路、血管生成和凋亡。體內(nèi)試驗顯示，在多種人腫瘤抑制裸鼠模型中，如人肝細(xì)胞腫瘤、腎細(xì)胞腫瘤中，可抑制腫瘤生長和血管生成。

通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。

重復(fù)劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。

幼年和發(fā)育期犬多次給藥后可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達(dá)600mg/m體表面積時（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m2體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規(guī)則增厚，此生長板附近骨髓細(xì)胞減少（200mg/m/天）和牙質(zhì)成分的改變（600mg/m/天）。在成年犬未發(fā)現(xiàn)類似情況。致突變性：以哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠卵巢）進(jìn)行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產(chǎn)過程中某一中間體的體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗（Ames試驗）結(jié)果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內(nèi)微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。致癌性：未進(jìn)行索拉非尼致癌性試驗。

生殖毒性：未進(jìn)行特異性動物生育力試驗。重復(fù)用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預(yù)見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、附睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當(dāng)索拉非尼的日劑量達(dá)到150mg/m體表面積（相當(dāng)于臨床推薦劑量500mg/m體表面積時的0.3倍）時，這些效應(yīng)比較明顯。當(dāng)劑量達(dá)到30mg/m/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發(fā)育停滯。對試驗犬，當(dāng)劑量達(dá)到600mg/m/日時，出現(xiàn)生精管退化；當(dāng)劑量達(dá)到1200 mg/m/日時，出現(xiàn)精液減少。大鼠、兔應(yīng)用索拉非尼出現(xiàn)胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產(chǎn)幾率增加，外表和內(nèi)臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6 mg/m/天、36 mg/m/天時觀察到對胎兒的不良后果。

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%-49%。

索拉非尼的清楚半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重復(fù)給藥7天可達(dá)到2.5-7倍的蓄積。

給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血藥濃度峰谷比小于2。

索拉非尼口服后約3小時達(dá)到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似。高質(zhì)飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。

當(dāng)口服制劑超過0.4g每日兩次時，Cmax和AUC的升高不成線性關(guān)系。

在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結(jié)合率為99.5%。

索拉非尼主要在肝臟內(nèi)通過CYP3A4介導(dǎo)的氧化作用代謝，除此之外，還有通過UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化作用代謝。索拉非尼結(jié)合物可由消化道細(xì)菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，這使得索拉非尼的非結(jié)合成分可以被重新吸收。新霉素與索拉非尼聯(lián)用時會干擾此過程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。

血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產(chǎn)物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質(zhì)的效能與索拉非尼相似，它包含了穩(wěn)態(tài)血漿中約9%-16%的血液分析物。

口服100mg索拉非尼（溶液劑）后，96%的藥物在14天內(nèi)被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發(fā)現(xiàn)原形藥物。酶抑制性試驗人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。當(dāng)咪達(dá)唑侖，右美沙芬，奧美拉唑（分別是細(xì)胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）臨床聯(lián)合用藥時，接著本品給藥4周并不改變這些藥物的體內(nèi)暴露量。這些表明本品既不是這些細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑也不是誘導(dǎo)劑。體外數(shù)據(jù)表明，索拉非尼通過UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代謝。當(dāng)本品與伊立替康（其活性代謝物SN-38可通過UTG1A1通路進(jìn)一步代謝）臨床聯(lián)合用藥時，可導(dǎo)致SN-38的AUC增加67%-120%。當(dāng)這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UTG1A1和UTG1A9的代謝底物的暴露濃度。體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2μM。本品與紫杉醇聯(lián)合用藥導(dǎo)致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內(nèi)暴露量的增加，而不是下降。這些數(shù)據(jù)表明本品可能不是CYP2C8的體內(nèi)抑制劑。當(dāng)和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性抑制CYP2C9，其Ki值為7-8μM。通過患者（索拉非尼和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對于基線的平均變化并不高于安慰劑組。該結(jié)果表明索拉非尼并非CYP2C9的體內(nèi)抑制劑。CYP3A4抑制劑酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續(xù)7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血藥濃度并未改變。所以索拉非尼與CYP3A4抑制劑不可能具有臨床藥代動力學(xué)相互作用。

CYP酶誘導(dǎo)劑使用索拉非尼處理培養(yǎng)的人肝細(xì)胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性沒有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)劑。臨床上連續(xù)同時給予索拉非尼和利福平導(dǎo)致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化誘導(dǎo)劑（如貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代謝，于是降低索拉非尼的濃度。

老年人（65歲以上）、性別：人口數(shù)據(jù)資料顯示不需根據(jù)患者的年齡或性別調(diào)整劑量。

兒童患者：尚無兒童患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

肝損害患者：索拉非尼主要由肝臟清除。

輕度（Child-PughA，N=14）或中度（Child-PughB，N=8）肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露范圍一致。暴露量位于無肝損害患者的變化范圍內(nèi)。重度肝功能損害患者（Child-PughC）應(yīng)用索拉非尼的藥代動力學(xué)研究尚未進(jìn)行。

腎損害患者：在一項臨床藥理學(xué)研究中，在正常腎功能患者、輕度腎功能損害（CrCL50-80ml/min）患者、中度腎功能損害（CrCL30-50ml/min）患者和不需要透析的重度腎功能損害（CrCL<30ml/min）患者（n=8/組）中，對索拉非尼（單劑量400mg）的藥代動力學(xué)進(jìn)行了評價。索拉非尼的藥代動力學(xué)未受到腎功能低減的影響。對于輕度、中度或者不需要透析的重度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量。

種族：試驗11559的藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示：索拉非尼血藥濃度-時間曲線吸收相較慢、消除相時間長，藥時曲線相對平緩。索拉非尼及其代謝產(chǎn)物的藥動學(xué)參數(shù)有顯著的個體差異。本研究中，臺灣和大陸人去索拉非尼的Cmax和AUC（0-12h）與日本人的數(shù)值相似，這些組別間測定到的數(shù)據(jù)范圍有很大部分的重合。

試驗11849的藥代動力學(xué)分析（24例）與之前的幾個研究結(jié)果相似，穩(wěn)態(tài)的血漿濃度在用藥7日時達(dá)到，并在治療期間相對穩(wěn)定。藥物代謝數(shù)據(jù)與日本的研究（試驗10875）一致，索拉非尼Cmax，ss及AUCss分別在3-4mg/L和30·mgh/L。每種代謝物的相對數(shù)量與日本、白種人的結(jié)果也是一致的。中國患者的索拉非尼藥代動力學(xué)與其他研究人群的是相似的。試驗12162是在健康志愿者中進(jìn)行一項藥代動力學(xué)研究，主要目的是比較索拉非尼在高加索人和亞洲人中的暴露情況。在對照的條件下，對健康的、年齡相當(dāng)?shù)氖茉囌咴诮车臓顟B(tài)下給藥，且不伴隨可能導(dǎo)致藥動學(xué)干擾的聯(lián)合用藥。日本受試者和中國受試者代表亞洲人種入選該試驗。研究共入組了40名日本人、38名中國人和40名高加索人。研究數(shù)據(jù)表明，索拉非尼在亞洲受試者中的暴露量（AUC）比高加索受試者低30%。與高加索受試者相比，日本受試者血漿中索拉非尼AUC的幾何平均值低25%，中國受試者低35%。該研究中觀察到的日本受試者與高加索受試者的差異（25%）低于此前報告的數(shù)值（45%）。日本受試者與高加索受試者的平均Cmax間沒有顯著差異，中國受試者的平均Cmax比高加索受試者低16%。在單劑量藥動學(xué)人種間比較和穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)人種間比較的過程中觀察到的藥代動力學(xué)差異與群體藥代動力學(xué)評估情況一致。使用在癌癥患者中進(jìn)行的七項單藥I期臨床研究的數(shù)據(jù)和來源于健康受試者的支持性數(shù)據(jù)建立了索拉非尼的群體藥代動力學(xué)模型。在主要分析數(shù)據(jù)集中，高加索受試者占大多數(shù)（64.7%，n=191），其次是亞洲人21.4%（日本人）。群體藥動學(xué)分析（專門關(guān)注人種差異）的結(jié)果顯示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根據(jù)最終建立的模型模擬出的亞洲人和高加索人的藥-時曲線有重疊，提示兩個人種的藥代動力學(xué)差異可能不具有臨床顯著性。

由于患者間存在高度的藥代動力學(xué)個體差異，而且亞洲人和高加索人的AUC和Cmax數(shù)值存在高度重疊，考慮到亞洲腎細(xì)胞癌患者和高加索腎細(xì)胞癌患者相似的有效性和安全性數(shù)據(jù)，有關(guān)索拉非尼全身暴露量的微小的表觀差異可能不具有臨床意義。

1、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝腫瘤細(xì)胞

2、治療不能手術(shù)的腎腫瘤細(xì)胞

3、治療對放射性碘治療不再有效的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性、逐步分化型甲狀腺患者

推薦劑量：推薦服用索拉非尼為每次0.4 g（2x0.2g），每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

服用方法：口服，以一杯溫開水吞服。

對索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過敏癥狀的患者禁用。

索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰[6]。在臨床試驗中，最常見的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級和4級不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的31%和7%，而安慰劑對照組患者則分別為22%和6%。

1.穿軟底鞋或者網(wǎng)球鞋時，應(yīng)該穿棉襪或者軟墊以防止足部受壓；

2.不宜長時間站立；

3.將硫酸鎂溶于溫水中，浸泡皮膚患處；

4.使用含尿素軟膏或乳液抹在腳上，一天2次或涂上厚厚一層，穿棉襪保持整晚；

5.如果需要可以在患處使用去斑噴劑；

6.如果足部皮膚持續(xù)增厚或者起繭，可以請足療師治療，防止繼續(xù)加重；足療后立即使用保濕軟膏；

7.使用蘆薈汁涂抹患處

本品必須在有使用經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。