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血小板衍生生長因子受體在硬皮病皮損的表達(dá)

中華皮膚科雜志1998年第1期第31卷論著

作者：鄭學(xué)毅馬圣清張建中李翠貞蔡小燕

單位：510180廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)科(鄭學(xué)毅李翠貞蔡小燕)；北京醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院(張建中)；北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院(馬圣清)

關(guān)鍵詞：硬皮??；成纖維細(xì)胞；血小板衍生生長因子

【摘要】目的探討血小板衍生生長因子(PDGF)在硬皮病發(fā)病中的作用。方法選用特異性多克隆抗體以免疫組化方法檢測了8例硬皮病患者和9例正常皮膚標(biāo)本PDGF受體的表達(dá)。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)PDGF受體α和β亞單位在8例硬皮病患者皮損表達(dá)均明顯增高，而9例正常皮膚中僅少數(shù)標(biāo)本呈微弱表達(dá)，此差異經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗顯示有顯著性意義(P〈0.05)。結(jié)論PDGF受體α和β亞單位表達(dá)的增高可能與硬皮病纖維化的形成相關(guān)。

TheExpressionofPlatelet-derivedGrowthFactorReceptorinsclerodermaLesionZhengXueyi,MaShengqing,ZhangJianzhong,etal.TheFirstMunicipalPeople′sHospitalGuangzhou,Guangzhou510000

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheroleofplatelet-derivedgrowthfactor(PDGF)receptorinthedevelopmentofsclerodermafibrosis.MethodsTheexpressionofPDGFreceptorwasdetectedinskinbiopsyspecimensof8sclerodermapatientsand9healthyindividualsbyimmunohistochemicalstainingusingspecificpolyclonalantibodies.ResultsPDGFreceptorsubunitsαandβexpressionwasmarkedlyincreasedinallofthesclerodermalesions,whereasPDGFreceptorwasweaklyexpressedinafewnormalskinspecimens,thedifferencewassignificant(P〈0.05).ConclusionTheincreasedexpressionofPDGFreceptorsubunitsmayberelatedtothedevelopmentoffibrosisofscleroderma.

【Keywords】SclerodermaFibroblastsplatelet-derivedgrowthfactor硬皮病發(fā)病機理尚不清楚。近年研究結(jié)果表明：硬皮病存在著膠原合成異常和免疫異常。血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)是結(jié)締組織來源細(xì)胞的主要有絲分裂原，可調(diào)控成纖維細(xì)胞的分化增殖；具有誘導(dǎo)膠原和其它細(xì)胞外基質(zhì)成分合成的功能；還通過調(diào)控白介素的生成參與免疫［１，２］。國外研究已表明PDGF是參與硬皮病纖維化的主要生長因子［３］。

我們采用免疫組化方法檢測了硬皮病皮損中PDGF受體α和β亞單位的表達(dá)，以探討PDGF在硬皮病發(fā)病中的可能作用。

材料和方法

研究對象：北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院和本院門診或住院確診的8例硬皮病患者，診斷符合美國風(fēng)濕病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，局限性硬皮病5例，系統(tǒng)性硬皮病3例，年齡25～65歲，病程0.5～25年。局限性硬皮病標(biāo)本取自皮損邊緣，系統(tǒng)性硬皮病取自前臂曲側(cè)。取材前2個月內(nèi)未接受皮質(zhì)類固醇激素(激素)及免疫抑制劑等藥物治療，且不伴有腫瘤或其它內(nèi)科嚴(yán)重疾患。對照組為外科成形手術(shù)正常人皮膚。

主要試劑：多克隆PDGF受體α、β亞單位抗體，購自SantaCruzBiotechnologyInc，美國。過氧化物酶標(biāo)記鏈霉親和素(streptanvidin/peroxidase)免疫組化試劑盒和DAB顯色試劑盒購自中山生物技術(shù)有限公司。

免疫組化染色方法：載玻片以APES處理，冰凍切片經(jīng)丙酮固定，水化后以1%H２Ｏ２及10%正常羊血清孵育，再依次加入Ⅰ抗(PDGFα、β亞單位抗體，1∶100稀釋)，Ⅱ抗(IgG/Bio，1∶100，1%BSA-PBS稀釋)及Ⅲ抗(SP/HRP，1∶100)，以上每一步驟前均以0.1mol/LPBS充分浸洗標(biāo)本，最后DAB顯色，蘇木精復(fù)染，封片。

分析方法：免疫組化染色結(jié)果的分析綜合陽性細(xì)胞半定量和染色強度兩方面進(jìn)行。每張切片在高倍鏡下(400×)選擇5個視野，計數(shù)每100個細(xì)胞中陽性細(xì)胞個數(shù)，取其平均值作為該標(biāo)本的PDGF受體染色陽性率。PDGF受體細(xì)胞陽性率以半定量(-)、(+)、(++)、(+++)4個等級表示，(-)為未見陽性細(xì)胞，(+)為陽性率＜40%，(++)為陽性率40%～60%，(+++)為陽性率＞60%。染色強度根據(jù)以下方法分為4級：(-)為陰性，(+)為染色弱但明顯高于陰性對照，(++)為染色清晰，(+++)為染色強。結(jié)果采用秩和檢驗分析。

結(jié)果

免疫組化染色顯示，PDGF受體α、β亞單位的染色模式基本相同。9例正常人皮膚中PDGF受體α亞單位2例陽性，β亞單位3例陽性，陽性染色可見于極少數(shù)成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。在8例硬皮病皮損中，PDGF受體α、β亞單位均陽性染色，陽性染色強度和陽性率明顯高于對照組，詳細(xì)結(jié)果見附表(表1～4)。硬皮病標(biāo)本陽性染色強度明顯強于正常人皮膚；陽性染色細(xì)胞亦顯著增多，主要為真皮層成纖維細(xì)胞、炎癥浸潤細(xì)胞(部分炎癥浸潤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞)和小血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時本試驗還發(fā)現(xiàn)在組織學(xué)炎癥浸潤細(xì)胞較多處，PDGF受體陽性成纖維細(xì)胞較多，染色亦較深。經(jīng)秩和檢驗，PDGF受體α、β亞單位染色結(jié)果在硬皮病組和對照組之間有顯著性差異(P〈0.05)。

表1硬皮病皮損血小板衍生生長因子受體α亞單位染色陽性細(xì)胞

組別例數(shù)-++++++陽性率硬皮病組80233100%正常人對照組9711022.2%表2硬皮病皮損血小板衍生生長因子受體β亞單位染色陽性細(xì)胞

組別例數(shù)-++++++陽性率硬皮病組80224100%正常人對照組9621033.3%表3硬皮病皮損血小板衍生生長因子受體α亞單位染色強度結(jié)果

組別例數(shù)-++++++陽性率硬皮病組80026100%正常人對照組9720022.2%表4硬皮病皮損血小板衍生生長因子受體β亞單位染色強度結(jié)果

組別例數(shù)-++++++陽性率硬皮病組80017100%正常人對照組9630033.3%討論

本研究發(fā)現(xiàn)PDGF受體α、β亞單位在正常人皮膚僅部分標(biāo)本呈微弱表達(dá)，與Krane［４］報道的一致。8例硬皮病皮損PDGF受體α、β亞單位的表達(dá)均高于正常人對照組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析表明有顯著性差異。Klareskog［５］等報道系統(tǒng)性硬皮病皮損PDGF受體β亞單位表達(dá)明顯增高，這一結(jié)果與我們的結(jié)果是一致的。關(guān)于PDGF受體α亞單位在硬皮病皮損表達(dá)的研究目前尚未見公開報道。本研究結(jié)果表明硬皮病皮損PDGF受體α亞單位表達(dá)亦增高，提示PDGF受體α、β亞單位均參與了硬皮病纖維化的形成。

Pandofi［６］等研究發(fā)現(xiàn)，用硬皮病患者的血漿或血清刺激3T3成纖維細(xì)胞，可顯著提高其增殖率；如將該血漿和血清與多克隆PDGF抗體預(yù)先孵育，則此血漿和血清失去刺激3T3細(xì)胞分裂的能力。說明硬皮病血清血漿中可能有PDGF存在。此結(jié)果后來又得到其他研究者的證實。Gay［７］等研究發(fā)現(xiàn)硬皮病皮損處PDGF的表達(dá)高于正常人對照組，結(jié)合本實驗結(jié)果，硬皮病皮損處成纖維細(xì)胞PDGF受體α、β亞單位表達(dá)增高，說明PDGF-PDGF受體信號途徑可能參與硬皮病皮損局部成纖維細(xì)胞的分化增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的異常合成。

Daynes［２］等報道PDGF可調(diào)控T淋巴細(xì)胞的功能，增加其IL-2的生成，同時降低IL-4、IL-5和INF-γ的生成，以上作用以PDGF-BB最強，PDGF-AB次之，PDGF-AA作用微弱。因此，Daynes提出PDGF是T細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)因子，并參與免疫過程。本實驗中，我們發(fā)現(xiàn)硬皮病皮損處炎癥浸潤細(xì)胞PDGF受體α、β亞單位呈陽性表達(dá)，部分細(xì)胞從組織形態(tài)學(xué)上可以判定為淋巴細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)支持了Daynes的觀點，提示PDGF可能通過調(diào)控T淋巴細(xì)胞的功能，參與硬皮病免疫異常的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

1RossR.Peptideregulatoryfactors:platelet-derivedgrowthfactor.Lancet,1989,Ⅰ(8648)∶1179-1182.

2DaynesRA,DowellT,AraneoBA,etal.Platelet-derivedgrowthfactorisapotentbiologicresponsemodifierofTcells.JExpMed,1991,174∶1323-1333.

3LeRoyEC.Thecontroloffibrosisinsystemicsclerosis:astrategyinvolvingextracellulermatrix,cytokines,andgrowthfactors.JDermatol,1994,21∶1-4.

4KraneJF,MurphyDP,GottliebAB,etal.Increaseddermalexpressionofplatelet-derivedgrowthfactorreceptorsingrowth-activitedskinwoundsandpsoriasis.JInvestDermatol,1991,96∶983-986.

5KlareskogL,GustafssonR,ScheyniusA,etal.Increasedexpressionofplatelet-derivedgrowthfactortypeBreceptorsintheskinofpatientswithsystemicsclerosis.arthritisRheum,1990,33∶1534-1541.

6PandofiA,FloritaM,AltomareG,etal.Increasedplasmalevelsofplatelet-derivedgrowthfactoractivityinpatientswithprogressivesystemicsclerosis.ProcSocExpbiolMed,1989,191∶1-4.

7GayS,JonesRE,HuangGQ,etal.Immunohistologicdemonstrationofplatelet-derivedgrowthfactor(PDGF)andcis-oncogeneexpressioninscleroderma.JInvestDermatol,1989,92∶301-304.

(收稿：1997-04-21修回：1997-09-04)

（責(zé)任編輯：zxwq）

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