在他位于哈佛醫(yī)學院的迷宮般的實驗室里，你可以看到研究人員正在賦予大腸桿菌一些自然界從沒有見過的基因。Church說自己的實驗室是新技術(shù)基因的中心，人們在這里可以按照自己的意愿重新塑造一個生物。
我去Church的實驗室參觀的時候，他建議我去和年輕的博士后Luhan Yang談?wù)?，這是一個來自北京的年輕人，是編輯CRISPR-Cas9基因技術(shù)的重要參與者。Yang和Church一起創(chuàng)辦了一家小公司，從事豬和牛 的基因改造，加入優(yōu)良基因，去掉劣質(zhì)基因。
在采訪Yang的時候，我找機會問出了自己真正想問的問題：這些技術(shù)能應(yīng)用于人類嗎？我們能夠改進人類的基因嗎？科學界對此問題的主流態(tài)度是，這樣做 是不安全的、不負責任的，甚至是不可能的。但是Yang不這樣么想。她說，當然可以。實際上，他們的實驗室有一個項目，就是在研究如何做到這一點。她打開自己的筆記本電腦，給我看了一個PPT文件，標題是“生殖細胞系編輯會議”。
這就是一份改變?nèi)祟愡z傳的技術(shù)建議書。
"在中國已經(jīng)在進行這樣的實驗了"
“生殖細胞”是生物學家稱呼精子和卵子的術(shù)語，精子與卵子的結(jié)合形成了胚胎。通過編輯生殖細胞或胚胎的DNA，有可能減少后代的致病基因，并將這樣的 特征通過基因固定下來，傳遞下去。這樣的技術(shù)可以用于消除囊腫性纖維化等家族病。Yang說，還有可能植入一個終生抗感染的基因等等。這將是醫(yī)學史上一次 劃時代的進步，在本世紀醫(yī)學史上的地位，將與疫苗在上個世紀的地位一樣重要。
當然，這只是一種展望。人們擔心，對生殖細胞進行基因改造將創(chuàng)造出一個由超級人類和為有錢人設(shè)計嬰兒的工程師構(gòu)成的反烏托邦社會。
在最初的構(gòu)想提出僅僅三年后，CRISPR技術(shù)已經(jīng)被生物學家作為一種改變DNA的尋找和替換工具廣泛應(yīng)用，甚至可以只改變DNA中的一個字母。這項 技術(shù)非常精確，以至于很多人都期待它能成為一種新的基因療法。這個想法的思路是，讓醫(yī)生直接糾正出錯的基因，比如說鐮狀細胞貧血癥患者血細胞中的基因。但 是這種基因療法對生殖細胞沒有作用，DNA的改變也不會遺傳給后代。
相反，通過生殖細胞改變實現(xiàn)的基因變化可以遺傳，而這使這種想法令人覺得不愉快。到目前為止，倫理上的顧慮始終占據(jù)上風。有十幾個國家，不包括美國， 已經(jīng)禁止對生殖細胞進行基因改造，科學界對于這種技術(shù)的風險也沒有形成一致意見。歐盟人權(quán)和生物醫(yī)學委員會說，篡改基因庫是對“人類尊嚴”和人權(quán)的侵犯。
但是這些聲音都是在精確的改變生殖細胞基因之前發(fā)出的，而現(xiàn)在，由于有了CRISPR技術(shù)，這已經(jīng)成為可能。
Yang所描述的實驗并不簡單，大致是這樣的：研究人員希望能從紐約的一家醫(yī)院獲得一位因BRCA1基因變異導致卵巢癌的女性的卵巢。然后他們與哈佛 大學專門從事抗衰老研究的David Sinclair實驗室合作，提取出不成熟的卵細胞，并在實驗室中促使其發(fā)育和分裂。Yang將對這些細胞采用CRISPR技術(shù)，糾正其中的BRCA1基 因的DNA。其目標是創(chuàng)造一個沒有基因錯誤，從而不會使這位女性患癌癥的卵細胞。
和以前我采訪過的幾位科學家一樣，Yang不再進一步回答我的問題，所以我不知道她所描述的實驗是正在進行，已經(jīng)取消，還是已經(jīng)快要發(fā)表了。Church在電話中把它叫做“非項目”，至少在形成一個可公布的結(jié)果之前是這樣的。
不管這個具體實驗的命運如何，人類生殖細胞基因改變都已經(jīng)成為一個研究概念。至少在波士頓、中國和英國的科學家都在研究這個課題。號稱聚集了眾多世界一流生殖學博士的OvaScience生物技術(shù)公司也在致力于這方面的研究。
這些研究團隊的目標是，闡明有可能使兒童沒有某些特定的會引起遺傳病的基因。如果有可能糾正女性卵細胞或男性精子中的DNA，就可以在體外受精中用這 樣的生殖細胞生成一個胚胎，然后發(fā)育成一個嬰兒。也有可能用CRISPR技術(shù)直接編輯早期發(fā)育階段的體外受精胚胎的DNA。《MIT技術(shù)評論》采訪的幾位 科學家說，在中國已經(jīng)在進行這樣的實驗了，介紹基因改造后的胚胎發(fā)育狀況的文章也即將發(fā)表。這些人不愿意公開自己的身份，因為這些文章還正在審核之中。
這一切都意味著，生殖細胞基因改造研究的進展已經(jīng)超過了所有人的想象。波士頓體外受精中心的創(chuàng)始人之一Merle Berger說，“我們討論的是關(guān)系到全人類的問題，它將是這一科研領(lǐng)域中最重大的問題。”Berger預(yù)測，修復(fù)會引發(fā)嚴重遺傳疾病的基因?qū)⒁鸸姷? 廣泛關(guān)注，但是這項技術(shù)也會引起公眾的爭論，因為“每個人都想要一個完美的孩子”，而這會導致準父母們選擇孩子眼睛的顏色直至智力水平。“我們以前一直在 討論這樣的事情，但是我們從來沒有機會這樣做。”
“編輯胚胎，非常容易”
用CRISPR技術(shù)編輯人類胚胎有多容易呢？專家說，非常容易。“任何掌握分子生物學技術(shù)和胚胎發(fā)育知識的科學家都能完成這項工作，”曾于2012年參與發(fā)現(xiàn)用CRISPR技術(shù)編輯基因的生物學家Jennifer Doudna說。
為了了解如何做到這一點，我拜訪了麻省理工學院的神經(jīng)生物學家Guoping Feng，他的實驗室正在利用非洲毛猴用CRISPR技術(shù)創(chuàng)建人類大腦疾病的精確模型。為了創(chuàng)建這個模型，F(xiàn)eng將編輯胚胎的DNA，然后將胚胎移植到 雌性非洲毛猴體內(nèi)，最終分娩出小猴子。Feng想要改變的一個基因是SHANK3。這個基因與神經(jīng)溝通有關(guān)，如果這個基因在童年時期受到損害，就會引起孤 獨癥。
Feng說，在有CRISPR技術(shù)之前，不可能對靈長類動物的DNA進行精確的改變，但是第一只經(jīng)過基因改造的猴子去年已經(jīng)在中國昆明出生了。
但是CRISPR技術(shù)也不是十全十美的，而且用這種技術(shù)編輯人類胚胎的基因是一種非常隨意的行為。要在猴子身上應(yīng)用CRISPR技術(shù)，只需要將一種化學物質(zhì)注射到受精卵中即可。
Feng說，CRIPSPR導致受精卵中某個基因消失或失去作用的概率是40%左右，所以每次基因編輯操作有效的可能性不大，只有20%多一點。猴子 和人一樣，有兩套基因，分別來自父母雙方。有時兩套基因都會改變，有時只有一套基因會改變，甚至兩套都沒有改變。只有一半左右的胚胎會被成功分娩。這些因 素加在一起，可能要編輯20個胚胎，才能生出一只具有你想要的基因的猴子。
用猴子做實驗對象時，這不是什么大問題，但是如果將同樣的技術(shù)應(yīng)用于人類，顯示就會構(gòu)成嚴重的問題。將CRISPR成分注入人類的胚胎在技術(shù)上并不 難，但是其可行性卻有很大問題。正是由于這個原因，很多科學家都對這個實驗嗤之以鼻，認為它是嘩眾取寵，而不是真正的科學。曾創(chuàng)造出第一只基因改造的小鼠 的麻省理工學院生物學家Rudolf Jaenisch也認為這樣的嘗試“為時過早”。
但是Feng告訴我，他認為改造生殖細胞基因的想法非常好，只不過限于目前的技術(shù)，這個想法真正付諸實踐還需要10到20年的時間。除了其他問題以 外，CRISPR還可能帶來意料之外的基因改變和效果。但是Feng說，這樣的問題是可以解決的，經(jīng)過基因改造的胎兒將成功分娩。他說，“對于我來說，這 是一種預(yù)防。我們很難預(yù)測未來，但是降低患病風險的嘗試是有可能成功的，也是應(yīng)該得到支持的。我認為它會成為現(xiàn)實。”
“編輯卵細胞，我們正在嘗試”
在波士頓的其他地方，也有一些科學家在嘗試用另一種方法改變生殖細胞的基因。這種方法在技術(shù)上更加困難，但是可能效果要好得多。它將 CRISPR技術(shù) 與干細胞方面的發(fā)現(xiàn)結(jié)合了起來。很多人，包括Church的研究中心的科學家，都認為這些人很快將可以在實驗室里用干細胞創(chuàng)造出卵子和精子。和胚胎不一 樣，干細胞可以發(fā)育和復(fù)制。因此，它們提供了用CRISPR技術(shù)創(chuàng)造經(jīng)過基因改造的后代的更好的途徑。具體的方法是：首先，編輯干細胞的基因；第二，將這 些基因移植到精子或卵子中；第三，孕育后代。
人類的基因有99.8%由父母雙方共同提供，但有一小部分線粒體基因完全來自母方。如果母方的這部分基因中存在缺陷，就會將其遺傳給下一代。因此，研究人員希望借助全新試管授精技術(shù)去除母親卵子中有缺陷的線粒體，從而在更大程度上確保新生兒健康。
人類的基因有99.8%由父母雙方共同提供，但有一小部分線粒體基因完全來自母方。如果母方的這部分基因中存在缺陷，就會將其遺傳給下一代。英國的研究人員曾試圖借助全新試管授精技術(shù)去除母親卵子中有缺陷的線粒體，從而在更大程度上確保新生兒健康。
OvaScience公司于2014年12月曾召集一些投資者開會。在這次會議期間，去年被評為“世界上最有影響力的100人”之一的 Sinclair介紹了一些被他稱為“將真正改變世界”的科技發(fā)展。他說，未來當人們回首這一刻的時候，會意識到這些發(fā)展揭開了“人類控制自己身體”的新 篇章，因為它讓父母可以決定“什么時候要孩子，怎樣要孩子，以及孩子有多么健康”。
OvaScience公司的干細胞技術(shù)還不夠完美，但是Sinclair預(yù)測，培育出具有正常功能的卵細胞，只是時間的問題。他說，一旦這項技術(shù)成熟 了，患有不孕癥的女性就可以產(chǎn)生幾百個卵子，有可能形成幾百個胚胎。他們運用DNA序列分析這些基因，可以從中選擇最健康的嬰兒分娩。
改進嬰兒的基因也是有可能的。Sinclair告訴投資者，他已經(jīng)在嘗試用基因編輯技術(shù)改變卵干細胞中的DNA，這也是Church的實驗室正在進行 的研究。他說，“我們認為這項新技術(shù)也可以應(yīng)用在對體外受精沒興趣但是想生出更健康的寶寶的人群身上。”他舉了亨廷頓舞蹈癥的例子。這種疾病是一個會引發(fā) 大腦出現(xiàn)致命缺陷的基因?qū)е碌?。Sinclair說，通過基因編輯，可以消除卵細胞中的這種基因缺陷。他說他和OvaScience公司的目標是“在嬰兒 出生之前糾正這些變異”。
令我驚訝的是，OvaScience公司的發(fā)言人Cara Mayfield說，該公司的研究基本上沒有沒有引起任何關(guān)注。2013年12月，該公司甚至宣布，它將投入150萬美元與一家叫做Intrexon的公 司組建一家合資公司，其研究目標包括對卵干細胞進行基因編輯，以“預(yù)防繁殖出有疾病的后代”。
西北大學的Tilly說，他的實驗室現(xiàn)在正在嘗試用CRISPR技術(shù)編輯卵細胞，以消除可能導致遺傳疾病的基因。Tilly強調(diào)有兩塊拼圖，一塊是干 細胞，另一塊是基因編輯。能夠創(chuàng)造出更多的卵干細胞是很重要的，因為只有存在一定規(guī)模的可供進行基因改造的卵干細胞，才能在形成卵細胞之前進行DNA序列 分析，并剔除有錯誤的細胞。
Tilly預(yù)測，這項點到點的技術(shù)——從細胞到干細胞，從干細胞到精子或卵子，然后再到后代——肯定能夠應(yīng)用于動物，但是他不確定接下來是否應(yīng)該應(yīng)用 于人類的卵細胞。他說，你能不能做是一回事。如果你能做，那么就會出現(xiàn)一些最重要的問題——你要做嗎？你為什么想這么做？你的目的是什么？技術(shù)是否可行是 科學問題，而這些更大的問題則是社會問題。
“改進人類，還是實驗人類？”
如果生殖細胞基因改造成為醫(yī)學實踐的一部分，可能會給人類的福祉帶來巨大的變化，會影響人類的壽命、身份和經(jīng)濟產(chǎn)出。但是這也會帶來倫理上的兩難和社 會挑戰(zhàn)。如果只有最富裕的人才能承擔得起基因改進的技術(shù)該怎么辦呢？在美國，體外受精的成本大約是20000美元，而基因檢測、捐贈卵子或DY母親的價格 則高達10萬美元。
還有些人認為，這個想法的缺點在于它沒有醫(yī)學上的理由。斯坦福大學的法學教授、倫理學家Hank Greely說，“支持這項技術(shù)的人并不能真正說出它的好處”。Greely說，問題在于，我們已經(jīng)可以檢測體外受精胚胎的DNA并從中選取最健康的一個 了，這個成本只有4000美元。例如，一個患亨廷頓舞蹈癥的男士，可以用他的精子使其伴侶的十幾個卵子受精。其中一半的胚胎不會患亨廷頓舞蹈癥，可以用來 受孕。
實際上，有些人之所以執(zhí)著于生殖細胞基因改造，是受了一些錯誤觀點的蠱惑。加州一家生物技術(shù)公司的首席執(zhí)行官Edward Lanphier說，“我們認為進行生殖細胞基因改是為了預(yù)防疾病，但是實際上不是。這樣做并沒有醫(yī)學上的理由。人們會說，我不想要這樣的孩子，不想要那 樣的孩子，這是一種完全錯誤的觀點，這項技術(shù)會并用于一些令人無法接受的領(lǐng)域。”
2014年美國的一份調(diào)查顯示，83%的人愿意通過基因改造讓孩子更加聰明2014年美國的一份調(diào)查顯示，83%的人愿意通過基因改造讓孩子更加聰明
批評者提出了很多擔心。孩子將被用來做實驗。父母將受到體外受精診所的廣告的影響。生殖細胞基因改造將導致“主動的優(yōu)生”，鼓勵所謂優(yōu)質(zhì)基因的傳播。 而將會影響到還沒有出生的人，不管他們是否同意這樣做。美國醫(yī)學學會認為，不應(yīng)該在現(xiàn)在進行生殖細胞基因改造，因為這會影響后代的福利，可能會導致不可預(yù) 料的、不可逆的結(jié)果。
還有些人預(yù)測，可以識別出那些很難反對的醫(yī)學應(yīng)用。一對夫妻可能同時存在幾個基因疾病，找不到適合孕育的胚胎。治療不育癥也是可行的應(yīng)用。有些男性不 產(chǎn)生精子，出現(xiàn)這種病癥的一個原因就是基因缺陷，Y染色體中的某個區(qū)域的六百萬個DNA字母中有一個缺失了。澳大利亞的年輕醫(yī)生Werner Neuhaussser說，將基因改造用于這樣的疾病是有可能的。
Church告訴我，推動一切的是CRISPR技術(shù)“不可思議的獨特性”。雖然人們還沒有發(fā)現(xiàn)所有的細節(jié)，但是他認為這項技術(shù)可以改變DNA中的字 母，而基本上沒有副作用。他說，這使得人們?nèi)滩蛔≌T惑而去使用它。Church說，他的實驗室不是要制造或編輯人類的胚胎，他說這“不是我們的風格”。
Church的風格是讓人類更強大。他正在宣傳CRISPR技術(shù)不僅可以用來消滅與基因有關(guān)的疾病。在熱衷了解人類進化的下一步的“超人主義者”舉行 的集會上，Church介紹了10個基因發(fā)生的自然變異，如果人們出生的時候，就具備這樣的基因變異，就會具有特殊的體質(zhì)或?qū)膊〉牡挚沽?。有一種基因變 異會極大地降低心臟病的風險，還有一種基因變異使人不會患癡呆癥，在老年的時候仍然保持敏銳。
Church認為，CRISPR技術(shù)可以給人們有利的基因變異，使DNA編輯起到疫苗的作用，預(yù)防一些常見的疾病。雖然Church說，這樣的技術(shù)只會應(yīng)用在同意使用的成年人身上，但是他顯然認為，這樣的干預(yù)越早進行越好。
Church傾向于回避對嬰兒進行基因改造的問題。但是最終，他的建議是：進行防護性的基因增強。他說，“越早干預(yù)，預(yù)防的效果越好。如果我們能夠非常廉價、安全、可預(yù)測地實施這項技術(shù)，那當然應(yīng)該實施。”
有些人認為，我們不應(yīng)該錯過改進物種的機會。“人類的基因不是完美的，我們應(yīng)該積極支持這項技術(shù)，”曼徹斯特大學的生物倫理學家John Harris說。美國公眾似乎也不是特別反對這樣的想法。在2014年8月進行的一項調(diào)查中，有46%的成年人支持對嬰兒進行基因改造，以降低患重病的風 險。(這項調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，有83%的人說，如果這樣可以是為了使嬰兒更聰明，那就是對“醫(yī)學的過度利用”。)
還有些人說，提高智商也是我們應(yīng)該考慮的應(yīng)用。牛津大學的哲學家Nick Bostrom也在考慮人類是否能夠應(yīng)用生殖技術(shù)來改進人類的智力。雖然我們現(xiàn)在還不知道基因究竟是如何影響智商的，而且有太多的相關(guān)基因可以被輕易改 變，但是這種高科技的優(yōu)生方法的前景似乎并不算盲目的投機行為。
如果每個人都能變得聰明一點會怎么樣呢？如果只有部分人能變得聰明，會怎么樣呢？甚至只有少數(shù)“超強的”個體可能通過他們的創(chuàng)造力和發(fā)現(xiàn)來改變世界， 又會怎么樣呢？根據(jù)Bodstrom的觀點，基因改進和氣候變化或國家的長期經(jīng)濟規(guī)劃一樣重要，“因為人類解決問題的能力關(guān)系到我們所面臨的每一個問 題”。
對于某些科學家來說，基因和生物技術(shù)爆發(fā)性的進步意味著，生殖細胞基因改造是不可避免的。當然，安全問題是最重要的。在對一個會叫“媽媽”的嬰兒進行 基因改造之前，必須在大鼠、兔子，可能還包括猴子身上進行實驗，也確保他們都能是正常的。但是最終，如果好處超過了風險，醫(yī)學界就會抓住這個機會。 Neuhausser說，“體外受精技術(shù)剛出現(xiàn)的時候也是這樣的。我們一直都不真正知道，體外受精出生的孩子在40歲或50歲的時候是否會健康。但是有些 人不得不冒這樣的風險。”
“將基因技術(shù)重新裝回瓶子里去”
2015年1月，20多位科學家、倫理學家和法律專家來到了加州的Napa谷，在葡萄園里度假。他們是發(fā)現(xiàn)了如何用CRISPR技術(shù)編輯基因的伯克利 科學家Doudna召集來的。她已經(jīng)意識到，也開始擔憂，有些科學家會迫不及待地用這種方法來對生殖細胞進行基因改造?，F(xiàn)在她想知道，他們是否可以停止。
Doudna說，“作為科學家，我們都知道CRISPR技術(shù)非常強大。但是事情都有兩面性。我們必須確保它能夠得到謹慎的應(yīng)用。在應(yīng)用于人類生殖細胞編輯的時候尤其要注意。”
在1975年的Asilomar會議上，生物學家就如何安全地處理重組的DNA達成了共識。那么在Napa的這次聚會中，是否也應(yīng)該就生殖細胞基因改 造達成一項共識呢？Doudna希望如此，但是要在當時那幾天就達成這樣的共識似乎不可能?，F(xiàn)在，全球有幾百萬人在進行生物技術(shù)研究。沒有一個權(quán)威能夠為 科學代言，也沒有一種簡單的方法，將基因技術(shù)重新裝回瓶子里去。Doudna說，她希望至少美國的科學家可以達成共識，暫停生殖細胞基因改造研究。參加這 次聚會的某些人說，他們將簽署一份聲明，闡明他們的共識，并在重要的科學期刊上發(fā)表。Doudna說，她希望如果美國的科學家能夠簽署這樣一份聯(lián)合聲明， 將可以影響世界其他地區(qū)的研究者暫停他們的研究工作。
Doudna認為，不僅應(yīng)該暫停關(guān)于改造胚胎的研究，還應(yīng)該暫停利用CRISPR技術(shù)改變?nèi)祟惥雍吐炎拥难芯?。她說，“我認為這樣的實驗是不恰當 的。我覺得現(xiàn)在需要的研究是了解這種技術(shù)的安全性、有效性和有關(guān)分娩的知識。我認為可以在人類以外的動物身上進行這樣的實驗。”
并不是每個人都認為生殖細胞基因改造如此值得擔憂，也不認為應(yīng)該停止這樣的實驗。Greely提出，在美國，已經(jīng)有一些規(guī)定禁止實驗室對嬰兒的基因進 行改造。他說，“我不想以安全為借口頒布禁令”。但是Greely也說，他同意簽署Doudna提出的那份聲明，它代表的是這個群體的共識。
隨著新聞媒體開始宣傳生殖細胞基因改造的實驗，有些使用CRISPR技術(shù)的生物技術(shù)公司意識到，它們必須要表明立場了。Intellia Therapeutics公司去年籌集了1500萬美元準備開發(fā)將CRISPR技術(shù)作為一種基因療法應(yīng)用于承認和兒童。該公司的首席執(zhí)行官Nessan Bermingham說，生殖細胞基因改造不是商業(yè)探測器。他說，他的公司可以利用自己的專利阻止其他人將這項技術(shù)商業(yè)化。
Bermingham說，他從來沒想過，自己這么快就要就嬰兒的基因改造問題表明立場。改寫人類的遺傳特征一直是一種技術(shù)上的可能性，現(xiàn)在突然變成了現(xiàn)實。但是人類不是一直想了解和控制人類創(chuàng)造的過程嗎？
Doudna說，她也在考慮這個問題。“它直指我們作為人類的核心，它讓我們想問一問，人類是否應(yīng)該運用這樣的力量。這里面有道德和倫理問題，但是一 個首先的問題是要理解，該走人類的生殖細胞基因，就是在改變?nèi)祟惖倪M化。”她認為因為停止這樣的研究，其中一個原因就是給科學家一個計劃，用更多的時間來 解釋，他們下一步可能會做什么。她說，“大多數(shù)公眾都不知道即將發(fā)生的是什么。”
編輯：程淑燕
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