膽汁型肝硬化藥物治療

1．熊去氧膽酸

熊去氧膽酸（UDCA）是一親水性二羥基膽酸（化學(xué)結(jié)構(gòu)：3a，7β二羥基一5β膽烷酸），最早從中國黑熊膽汁中分離出來?？诜唇Y(jié)合的UDCA后，30％～60％的劑量在小腸和大腸被動(dòng)吸收，進(jìn)行有效的肝攝?。ǎ?0％的所吸收量）。結(jié)合的UDCA然后分泌入膽管分支及小腸中，并進(jìn)行肝腸循環(huán)，在末端回腸被大量重吸收。連續(xù)口服藥理劑量的環(huán)UDCA（每日10～15mg／kg），它可成為肝內(nèi)及體循環(huán)內(nèi)主要的膽酸，占循環(huán)膽酸鹽的40％～60％?？诜DCA的吸收可由膽酸溶解而增強(qiáng)，因此，UDCA應(yīng)在用餐時(shí)服用。同時(shí)服用某些藥物如醫(yī)用炭、含鋁抗酸劑、考來烯胺和考來替泊等時(shí)，由于腸道內(nèi)結(jié)合，可降低UDCA的腸道吸收。因而，建議在服用這些干擾UDCA吸收的藥物5h后服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在進(jìn)展期膽汁淤積時(shí)可降低。腸道吸收后，UDCA進(jìn)人門脈循環(huán)，然后被肝細(xì)胞的肝竇側(cè)膜的特異性勝酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NTCP和OATP攝取而進(jìn)人肝細(xì)胞。在肝細(xì)胞內(nèi)，UDCA主要與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合，然后通過膽小管膜的BSEP轉(zhuǎn)運(yùn)至膽道系統(tǒng)，繼而進(jìn)行肝腸循環(huán)。熊去氧膽酸的作用機(jī)制見表。

表11＊熊去氧膽酸的作用機(jī)制

主要作用

替代肝腸循環(huán)中的內(nèi)源性（疏水性）膽鹽（競爭性抑制內(nèi)源性膽鹽的腸吸收）

競爭受體（在毒性膽鹽引起細(xì)胞損害和細(xì)胞器部位）

主要療效

提高肝臟的排泄出能

細(xì)胞保護(hù)作，阻止膽酸誘導(dǎo)的細(xì)胞溶解和調(diào)亡

膜保護(hù)作用，防止膽酸誘導(dǎo)的膜損傷（線粒體、基膜和膽小管膜）

抗氧作用

免疫調(diào)節(jié)作用

繼發(fā)療效

減輕膽汁淤積

改善肝功能和組織形態(tài)改變

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病，以免疫介導(dǎo)的肝

內(nèi)小膽管損傷為特征。膽管的持續(xù)性損傷導(dǎo)致膽汁分泌障礙，引起疏水性毒性膽酸滯留

并導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。所以，治療PBC的關(guān)鍵是抑制異常的免疫反應(yīng)．減輕淤積膽汁的毒

性作用。

（2）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）PSC是一進(jìn)展性膽汁淤積性肝臟疾病，以肝內(nèi)和肝

外膽管狹窄及膽管纖維化，門脈和門脈周圍炎癥為特征。PSC與PBC有類似之處，主要

有膽汁淤積和滯留的毒性膽汁的有害作用。已有實(shí)驗(yàn)開始證明LJDCA治療PSC的作用。

（3）妊娠性肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）ICP是妊娠后期（9個(gè)月后）出現(xiàn)的肝臟疾病，以孕

婦出現(xiàn)瘙癢，同時(shí)血清膽酸、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高為特征。雖然孕婦在分娩后預(yù)后很好，

但胎兒窘迫、早產(chǎn)及死胎的危險(xiǎn)性增加，因此需要進(jìn)行積極治療。初始的開放性實(shí)驗(yàn)證明

UDCA可改善ICP孕婦的瘙癢及生化異常。

（4）其他膽汁淤積性疾病在對(duì)慢性植物抗宿主疾病、全腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝病、藥物

所致的膽汁淤積囊性纖維以及兒童膽汁淤積性疾病等的研究中，UDCA具有一定的改善臨床癥狀和生化指標(biāo)的作用，是一安全有效的治療藥物。

2．腺昔蛋氨酸

腺昔蛋氨酸（Transmetil，思美泰）對(duì)體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)硫基化過程起關(guān)鍵的作用。腺苷蛋氨酸的缺乏可導(dǎo)致肝細(xì)胞膜磷脂甲基化降低，膜流動(dòng)性減低，肝竇及毛細(xì)膽管底側(cè)膜的Na”－K”－ATP酶活性降低，如轉(zhuǎn)硫基作用受限，肝細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸、谷脫甘肽及?；撬岷铣蓽p。而谷胱甘肽及其結(jié)合物是促非膽汁酸依賴膽汁流的主要成分，這兩者的缺少可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。這一藥物已被廣泛應(yīng)用于妊娠期膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PBC、病毒性肝炎和酒精性膽汁淤積等。一些多中心隨機(jī)雙喜研究證實(shí)廠具有利膽保肝作用，可促進(jìn)黃疽消退和肝功能恢復(fù)，改善臨床癥狀。一般以500mg加人5%葡萄糖液500ml或25ml內(nèi)靜滴，每日2次，連續(xù)2~4周，以后改口服同一劑量的片劑1~2個(gè)月。

3.膽維他

膽維他又名茴三硫、茴香腦三硫酮。膽維他能明顯增加對(duì)臟谷胱苷肽水平，顯著增強(qiáng)谷氨酸半脫氨酸合成酶、谷胱甘肽還原酶和谷眺甘肽硫轉(zhuǎn)移酶活性，降低谷胱甘肽過氧化酶的活性，從而促進(jìn)膽汁分泌。同時(shí)，膽維他還可通過抗氧化、促進(jìn)膽固醇分解和解毒等機(jī)制，發(fā)揮肝細(xì)胞保護(hù)作用。膽維他經(jīng)口服后吸收迅速，生物利用度較高，服用后15~30min起效，lh后達(dá)血藥濃度峰值。成人口服每次25mg,1日3次。

4.門冬氨酸鉀鎂

門冬氨酸鉀鎂是鉀鹽與鎂鹽的等量混合物。在人體內(nèi)門冬氨酸是草酰乙酸的前體。在三羧酸循環(huán)中起重要作用，同時(shí)也參加鳥氨酸循環(huán)，使體內(nèi)的氨（NH3）與CO2結(jié)合生成尿素，這對(duì)穩(wěn)定人體的內(nèi)環(huán)境起一定的作用。鉀離子既是細(xì)胞生存的必需物質(zhì)．也是高能磷酸化合物合成和分解的催化劑。鎂離子是多種酶的激活劑，也能使血管擴(kuò)張，有利于腎血流量，利尿，降低顱內(nèi)壓，增加腦組織的血液循環(huán)，改善代謝，因此可以用于療肝炎，有利于肝臟疾病恢復(fù)、膽汁分泌和排泄，故臨床用于治療中毒黃疸肝炎。常用量為20-40ml/d，加入10%葡萄糖溶液200-400ml中靜滴。

5．肝素肝素能有效改善循環(huán)，促進(jìn)臟器的血液供應(yīng)；能降低苷膽酸，有利于肝細(xì)胞的修復(fù)，促進(jìn)尬細(xì)胞恢復(fù)功能。在內(nèi)科治療肝內(nèi)膽汁淤積癥已有臨床證明。近來有人用語治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。

6.中藥復(fù)方

方劑（柴胡10，白芍10，茵陳15，黑山桅10，郁金15，垂盆草15，玄參15，生大黃10后下）有利膽退黃和降酶等功效。方解中，柴胡、白芍保護(hù)肝細(xì)胞；柴胡降低膽固，還有刺激內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌的作用；茵陳、郁金、生大黃促膽汁分泌；黑山桅降低血清膽紅素水平；垂盆草、玄參降低肝酶；丹參有鈣通道阻滯劑及抗氧自由基作用，并改善微循環(huán)；生大黃促進(jìn)腸蠕動(dòng)導(dǎo)致輕瀉，中斷肝腸循環(huán)，還具有松弛奧狄括約肌的作用。

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