海藻酸鈉的主要來源及用途

海藻酸鈉，一種天然多糖，具有藥物制劑輔料所需的穩(wěn)定性、溶解性、粘性和安全性。1881年，英國化學家E.C.Stanford首先對褐色海藻中的海藻酸鹽提取物進行科學研究。他發(fā)現(xiàn)該褐藻酸的提取物具有幾種很有趣的特性，它具有濃縮溶液、形成凝膠和成膜的能力。

基于此，他提出了幾項工業(yè)化生產的申請。但是，海藻酸鹽直到50年之后才進行大規(guī)模工業(yè)化生產。商業(yè)化生產始于1927年，現(xiàn)在全世界每年約生產30000噸，其中30％用于食品工業(yè)，剩下的用于其它工業(yè)，制藥業(yè)和牙科。

海藻酸鹽的來源

海藻類植物主要分為四組：綠藻或綠藻綱，藍綠藻或藍藻綱，褐藻或褐藻綱，紅藻或紅藻綱。大部分褐藻是海藻酸鹽的潛在來源。海藻酸鹽是最豐富的海洋生物高聚物，也是世上僅次于纖維素的最豐富生物高聚物。主要的商業(yè)來源為泡葉藻、公牛藻、昆布屬植物、巨藻、馬尾藻類海草和喇叭藻。這些物種中，最主要的為昆布屬植物，巨藻和泡葉藻。細菌海藻酸鹽也是從固氮菌和幾種假單胞菌種類中提取出來的。

海藻酸鈉的化學性質

海藻酸鈉（C6H7O8Na）n主要由海藻酸的鈉鹽組成，由a-L-甘露糖醛酸（M單元）與b-D-古羅糖醛酸（G單元）依靠1,4-糖苷鍵連接并由不同GGGMMM片段組成的共聚物。

海藻酸鈉的組成和順序結構可由高分辨率的1H和13C核磁共振波譜儀（NMR）測出，這用于確定單細胞頻率及二重對稱和三重對稱的頻率。海藻酸鈉是古羅糖酸（G）和甘露糖醛酸（M）殘基通過1：4糖苷鍵形成的共聚物。見表1（Smidsrod等，1996）。G和M酸的濃度（G：M比率）決定了不同的結構和生物相容性等特性。

衍生于海藻的多糖－海藻酸鈉，瓊脂、角叉膠和帚叉藻膠能在特定的條件下形成凝膠。海藻酸鈉的溶液可以與很多二價和三價陽離子反應形成凝膠；凝膠可以在室溫或任何高于100℃的溫度條件下形成，加熱也不融化。海藻酸微球可通過擠壓含所需蛋白質的海藻酸鈉溶液制備，以小滴的形式進入二價陽離子如Ca2+、Sr2+或Ba2+等交聯(lián)的溶液而制備。單價陽離子和Mg2+不能形成凝膠，而Ba2+和Sr2+所形成的凝膠比Ca2+形成的凝膠性能更強。其它二價陽離子如：Pb2+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Ni2+、Zn2+和Mn2+等也可以形成海藻酸鈉交聯(lián)凝膠，但因具有毒性使其應用受限。

共聚物的凝膠化和交聯(lián)主要通過古羅糖酸的鈉離子與二價陽離子交換而得。二價鈣離子在羧基部位進行離子取代，另一側鏈海藻酸也可與鈣離子相連，從而形成交連，在此鈣離子與兩條海藻酸鈉鍵相連。鈣離子有助于把分子聚集在一起，而分子聚合的本性和它們的聚合更加固了約束的鈣離子，這被稱為協(xié)同結合。依此類推，協(xié)同結合的強度和選擇性由其舒適性決定，包括包裝在“盒子”里的“雞蛋”的特定大小及圍繞在雞蛋周圍盒子包裝的層數(shù)。

海藻酸鈉溶液的粘性具有假塑性，溶液越容易流動，則越容易攪動和抽取。除在很高的剪切速度外，該作用具有可逆性。海藻酸鈉各種級別均可得，在20℃下1％的水溶液中，粘性變化范圍為20～40厘泊（0.02到0.4Pa·s）。聚合電解質溶液的流變學取決于水溶液的離子強度，例如：提高海藻酸鈉中強電解質比如NaCl的濃度到100mM，溶液的粘性會因改變了聚合物的構造而降低。各種海藻酸鈉不同濃度下的粘性見表2。

海藻酸鈉商品的分子量（Mw）通常象多糖一樣，比較分散。因此，一種海藻酸鈉的分子量通常代表該組所有分子的平均值。最常見的表達分子量的方式是平均數(shù)量（Mn）和平均重量（Mw）。這兩個由下列公式定義：

這里Ni=具有特定分子重量Mi的分子數(shù)目，Wi=具有特定分子重量Mi的分子的重量。

在多分散性分子群中，通常Mw>Mn。Mw/Mn的系數(shù)為分散性指數(shù)，海藻酸鈉商品的指數(shù)經典范圍為1.5～2.5。最常用的決定分子量的方法為建立在內在粘性和光散射測定基礎上計算而出的。

海藻酸微溶于水，不溶于大部分有機溶劑。它溶于堿性溶液，使溶液具有粘性。海藻酸鈉粉末遇水變濕，微粒的水合作用使其表面具有粘性。然后微粒迅速粘合在一起形成團塊，團塊很緩慢的完全水化并溶解。如果水中含有其它與海藻酸鹽競爭水合的化合物，則海藻酸鈉更難溶解于水中。水中的糖、淀粉或蛋白質會降低海藻酸鈉的水合速率，混合時間有必要延長。單價陽離子的鹽（如NaCl）在濃度高于0.5％時也會有類似的作用。海藻酸鈉在1％的蒸餾水溶液中的pH值約為7.2。

海藻酸鈉具有吸濕性，平衡時所含水分的多少取決于相對濕度。干燥的海藻酸鈉在密封良好的容器內于25℃及以下溫度儲存相當穩(wěn)定。海藻酸鈉溶液在pH5～9時穩(wěn)定。聚合度（DP）和分子量與海藻酸鈉溶液的粘性直接相關，儲藏時粘性的降低可用來估量海藻酸鈉去聚合的程度。高聚合度的海藻酸鈉穩(wěn)定性不及低聚合度的海藻酸鈉。據(jù)報道海藻酸鈉可經質子催化水解，該水解取決于時間、pH和溫度。藻酸丙二醇酯溶液在室溫下、pH3～4時穩(wěn)定；pH小于2或大于6時，即使在室溫下粘性也會很快降低。

免疫原性和生物相容性

海藻酸鈉是一種天然、生物能降解的生物高聚物。海藻酸鈉中發(fā)現(xiàn)的化學成分和促有絲分裂的雜質是海藻酸鹽鈉具有免疫原性的主要原因。很多報道顯示植入海藻酸鈉會產生纖維化反應。據(jù)知海藻酸鈉可能含有熱原、多酚、蛋白質和復雜的碳水化合物。多酚的存在很可能對固定化細胞有害，而熱原、蛋白質和復雜的碳水化合物會誘使宿主產生免疫反應。

安全性和毒性

早在20世紀70年代，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予海藻酸鈉“公認安全物質”的稱號。一般認為其無毒，無刺激。海藻酸鈣凝膠對細胞無毒，因此適用于藥物傳輸。

King等人（1983年）在1982年1月已列出39個國家允許使用海藻酸鈉；這些國家中有3個國家尚未批準使用丙二醇酯。聯(lián)合國/世界衛(wèi)生組織食品和農業(yè)組織中食品添加劑聯(lián)合專家委員會也發(fā)行了有關海藻酸鈉的規(guī)定，推薦每天攝取一定量，海藻酸鈉每天按體重攝取50mg/kg，藻酸丙二醇酯25mg/kg/d。無數(shù)的研究表明海藻酸鈉用于食物是高度安全的。

海藻酸鈉在藥物制劑上的應用

海藻酸鈉早在1938就已收入美國藥典。海藻酸在1963年收入英國藥典。海藻酸不溶于水，但放入水中會膨脹。因此，傳統(tǒng)上，海藻酸鈉用作片劑的粘合劑，而海藻酸用作速釋片的崩解劑。然而，海藻酸鈉對片劑性質的影響取決于處方中放入的量，并且在有些情況下，海藻酸鈉可促進片劑的崩解。海藻酸鈉可以在制粒的過程中加入，而不是在制粒后以粉末的形式加入，這樣制作過程更簡單。與使用淀粉相比，所制的成片機械強度更大。

海藻酸鈉也用于懸浮液、凝膠和以脂肪和油類為基質的濃縮乳劑的生產中。海藻酸鈉用于一些液體藥物中，可增強粘性，改善固體的懸浮。藻酸丙二醇酯可改善乳劑的穩(wěn)定性。控釋藥物傳輸系統(tǒng)在衛(wèi)生保健中占很重要的地位。水溶性藥物微粒從膠狀介質中分離前的時間要最小化以確保載藥量最大。然而，這對水不溶性藥物并不重要。他們發(fā)現(xiàn)藥物的釋放與所用藥物的溶解性有關。

一位研究者報道海藻酸凝膠微粒的溶脹具有pH敏感性，例如微粒在蒸餾水或酸性介質中（pH1.5KCl-HCl）無變化，而在pH7.0的磷酸鹽緩沖液中迅速溶脹，尺寸變大。海藻酸鈉對酸敏感的這個特性對藥物很有用，可使藥物免受胃酸的攻擊，且在小腸中干凝膠溶脹可使藥物以期望的速率釋放。

另一位研究者通過將海藻酸鈉在酸性條件下與戊二醛交聯(lián)后倒入乙醇溶液中制備含雙氯芬酸鈉（微溶于水）的控釋海藻酸鈉小球。包埋率為30％～71％，其值取決于制備條件。小球制備時溫度升高或與交聯(lián)物質暴露時間延長，會使包埋率降低，藥物釋放時間延長。