藥物性肝病的發(fā)病機制

藥物所致肝損害取決于兩方面的因素，一為藥物本身對肝臟的損害，二為機體對藥物的特異質(zhì)反應。故前者常被稱為可預測性損害，后者則多呈不可預測性。

一、中毒性肝損害

通過此途徑引起肝損害的藥物稱為直接肝毒劑或真性肝毒劑、可預測性肝毒劑，其導致的肝損害又分為兩型：直接損害和間接損害。

直接損害的藥物多屬于原漿毒性，除引起肝損害外，也可同時引起其他臟器的損傷，其對肝細胞及細胞器無選擇性，此類藥物的損害主要通過肝臟細胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧自由基等的作用。親電子基與肝細胞大分子蛋白質(zhì)巰基部位形成共價結(jié)合，使細胞結(jié)構(gòu)和功能破壞。其他自由基、氧基則可使細胞膜和細胞器膜上的不飽和脂肪酸過氧化，改變膜的流動性和通透性，最終破壞膜的完整性，導致肝細胞死亡。另外，一些代謝產(chǎn)物還可通過親電子基、自由基等與肝細胞蛋白質(zhì)結(jié)合，誘發(fā)免疫損傷，通過直接途徑引起肝損害的常見典型藥物有對乙酰氨基酚、四氯化碳、異煙肼等。

間接性肝損害主要通過藥物對肝細胞正常代謝的干擾，繼之發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變而致。根據(jù)其干擾代謝的環(huán)節(jié)不同，可分為細胞毒型和膽汁淤積型。⑴細胞毒型：藥物選擇性的干擾肝細胞的某個環(huán)節(jié)，最終影響蛋白質(zhì)的合成，導致肝細胞脂肪變性或壞死，如四環(huán)素、甲氨喋呤、巰嘌呤等。⑵膽汁淤積型：此型又分為兩類，單純淤膽（毛細膽管型）和淤膽伴有肝細胞損傷與炎癥（肝細胞毛細膽管型）。前者的典型藥物有甲睪類同化激素與口服避孕藥。肝細胞毛細膽管型的典型藥物為氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤膽也部分的通過此途徑。氯丙嗪可與膽鹽形成不溶性復合物，改變肝細胞的超微結(jié)構(gòu)，影響膜的流動性，使肝竇及毛細膽管轉(zhuǎn)運體受損；抑制肝竇Na＋－K＋ATP酶，減少肝細胞對膽鹽的攝取，使膽鹽依賴性膽汁流減少，最終造成淤膽，并同時導致肝細胞膜完整性受損，肝細胞腫脹、甚至破壞，引發(fā)藥物性肝炎。

二、免疫介導性肝損害

由于多數(shù)藥物分子量較小，一般只具有反應性而尚無抗原性，很少直接激發(fā)機體的免疫應答，但在某些特異質(zhì)個體，這種半抗原與肝內(nèi)特異性蛋白結(jié)合后可成為抗原；部分藥物也可在藥酶系統(tǒng)（如細胞色素P450系統(tǒng)）的作用下，發(fā)生生物轉(zhuǎn)化或生成某些代謝產(chǎn)物，繼之與一些載體蛋白結(jié)合，形成抗原，誘發(fā)免疫應答，導致肝臟損害。免疫介導性肝損害的典型藥物之一為氟烷類麻醉藥，其在細胞色素P450酶系統(tǒng)CYP2E1的作用下，生成代謝產(chǎn)物三氟乙烷氯化物，后者可與肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的多肽結(jié)合，形成完整抗原，誘發(fā)免疫反應。免疫介導性肝損害既可通過產(chǎn)生特異性抗體，激發(fā)體液免疫；也可通過抗體依賴細胞毒作用或其他機制，激發(fā)細胞免疫，或者同時激發(fā)兩條途徑共同作用，導致肝臟損傷。

三、遺傳因素或個體特異質(zhì)在藥物性肝損傷的作用

一些藥物在常規(guī)劑量及正常用法時對大多數(shù)人是安全的，其對肝臟的損傷作用僅發(fā)生在個別或少數(shù)用者身上，這種反應不能用動物試驗復制，故一般認為此類藥物性肝損傷與個體遺傳或特異質(zhì)有關(guān)。與遺傳因素或特異質(zhì)有關(guān)的肝損害可分為由代謝異常引起的中毒性損害和免疫介導的變態(tài)反應性損害。

1．代謝異常引起的中毒性損害：由于遺傳基因差異可使得某些個體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同，呈現(xiàn)藥物代謝的個體差異。例如，異煙肼的代謝速率可分為快乙?；吐阴；瘍煞N，分別由常染色體的兩個等位基因R和r構(gòu)成的純合子或雜合子的顯性或隱性決定。位于肝細胞表面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的P450系統(tǒng)是由眾多P450酶組成的一組代謝酶系統(tǒng)，每一種P450酶均由一種基因編碼，與人類藥物代謝有關(guān)的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ與P450Ⅲ。當某種P450酶基因變異時，便會使其表達異常，酶活性變異，如當P450Ⅱ-D6基因突變導致表達異常時，可使抗心律失常藥異喹呱的代謝能力降低，并可使β受體阻滯劑、α1受體阻滯劑、三環(huán)類抑郁劑、鈣離子拮抗劑作用增強、延長，易導致肝損害。谷胱甘肽是重要的抗氧化劑，有資料表明，某些個體存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，導致谷胱甘肽合成減少，故這類個體由于解熱鎮(zhèn)痛藥引起肝損害的可能性明顯增強。

2．免疫介導的變態(tài)反應性損害：部分藥物自身并不具有抗原性，但某些個體，由于代謝異常，藥物的代謝產(chǎn)物與細胞蛋白結(jié)合，刺激機體產(chǎn)生抗體，后者甚至可成為機體的自身抗體，如異煙肼的抗體同時為抗線粒體M6亞組份抗體，引發(fā)免疫應答、或激發(fā)細胞免疫，釋放淋巴因子，最終導致免疫性肝細胞破壞。

由遺傳因素或特異質(zhì)導致的代謝異常性中毒性肝損害，常無皮疹、發(fā)熱、嗜酸粒細胞增多等變態(tài)反應的臨床表現(xiàn)。再次給藥時復制出的表現(xiàn)出現(xiàn)時間也稍晚，而免疫介導的藥物性肝損害表現(xiàn)則會迅速出現(xiàn)。由遺傳因素或特異質(zhì)誘發(fā)的藥物性肝損害個體，既可以單獨通過代謝異常引起的中毒性途徑或免疫介導途徑，也可以同時通過兩條途徑引起肝臟損傷。

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